國家藥監(jiān)局!修訂唑來膦酸注射劑說明書依據(jù)《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規(guī)定，詳情如下：

根據(jù)藥品不良反應(yīng)評估結(jié)果，為進一步保障公眾用藥安全，近日，國家藥品監(jiān)督管理局決定對唑來膦酸注射劑說明書的內(nèi)容進行統(tǒng)一修訂。

一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照唑來膦酸注射劑說明書修訂要求(見附件)，于2022年1月25日前報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心或藥品監(jiān)督管理部門備案。

修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進行修訂;說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個月內(nèi)對已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。

二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。

三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風(fēng)險分析。

四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。

五、藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。

附：唑來膦酸注射劑說明書修訂要求

一、注射用唑來膦酸、唑來膦酸注射液(1ml:1mg，4ml:4mg)

1.【不良反應(yīng)】應(yīng)包括以下內(nèi)容：

唑來膦酸的不良反應(yīng)與其他雙膦酸鹽類藥物報告的不良反應(yīng)相似，約在1/3患者中出現(xiàn)。最常見的不良反應(yīng)是流感樣癥狀(約9%)，包括骨痛(9.1%)、發(fā)熱(7.2%)、疲乏(4.1%)、寒戰(zhàn)(2.9%)、關(guān)節(jié)痛和肌痛(約3%)、關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。這些反應(yīng)通常發(fā)生于給藥后3天內(nèi)，為急性期反應(yīng)，且通常在幾天內(nèi)緩解。

尿鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀血漿磷酸鹽水平降低(約20%的患者)。約3%的患者會出現(xiàn)無癥狀的低鈣血癥。

已經(jīng)有報道，在靜脈輸注唑來膦酸后會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心(5.8%)和嘔吐(2.6%)。小于1%的患者在輸液部位發(fā)生偶然性的局部反應(yīng)，如發(fā)紅或腫脹和/或疼痛。

在約1.5%使用唑來膦酸4mg治療的患者中報告有厭食。

觀察到少量皮疹或瘙癢病例(低于1%)。

與其他雙膦酸鹽類藥物一樣，在大約1%的患者中報告有結(jié)膜炎的癥狀。

根據(jù)安慰劑對照研究的綜合性分析，唑來膦酸4mg治療組的患者中約有5.2%的患者報告了重度貧血(Hb<8.0g/dl)，而安慰劑組中只有4.2%。

臨床試驗中的藥物不良反應(yīng)按MedDRA系統(tǒng)器官分類列表如下。在各系統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應(yīng)按頻率分級，最常見的在先。采用下列發(fā)生率評估：

很常見：≥10%;常見：≥1%和<10%;不常見：≥0.1%和<1%;罕見：≥0.01%和<0.1%;非常罕見：<0.01%。

血液和淋巴系統(tǒng)

常見：貧血

不常見：血小板減少、白細胞減少癥

罕見：全血細胞減少

免疫系統(tǒng)

不常見：過敏反應(yīng)

罕見：血管神經(jīng)性水腫

神經(jīng)系統(tǒng)

常見：頭痛、感覺錯亂

不常見：頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫

非常罕見：驚厥、感覺遲鈍和抽搐(繼發(fā)于低鈣血癥)

精神障礙

常見：睡眠失調(diào)

不常見：焦慮

罕見：精神混亂狀態(tài)

眼部

常見：結(jié)膜炎

不常見：視力模糊

罕見：葡萄膜炎

胃腸道

常見：惡心、嘔吐、食欲減退、便秘

不常見：腹瀉、腹痛、消化不良、口腔炎、口干

呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈

不常見：呼吸困難、咳嗽

罕見：間質(zhì)性肺疾病(ILD)

皮膚和皮下組織

常見：多汗癥

不常見：瘙癢癥、皮疹(包括紅斑狀和斑點狀皮疹)

肌肉骨骼和結(jié)締組織

常見：骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身性疼痛、關(guān)節(jié)僵直

不常見：頜骨骨壞死(ONJ)、肌肉痙攣

心臟

罕見：心動過緩，心律失常(繼發(fā)于低鈣血癥)

血管

常見：高血壓

不常見：低血壓

腎臟及泌尿系統(tǒng)

常見：腎功能損害

不常見：急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿

罕見：獲得性范可尼綜合征

全身性疾病和給藥部位反應(yīng)

常見：急性期反應(yīng)、發(fā)熱、流感樣癥狀(包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅)、外周水腫、乏力

不常見：注射部位反應(yīng)(包括疼痛、刺激、紅腫、硬結(jié))、胸痛、體重增加

罕見：關(guān)節(jié)炎和急性期反應(yīng)關(guān)節(jié)腫脹

實驗室檢查異常

很常見：低磷血癥

常見：血肌酐和血尿素氨升高、低鈣血癥

不常見：低鎂血癥、低鉀血癥

罕見：高鉀血癥、高鈉血癥

來自自發(fā)性報告和文獻病例的不良反應(yīng)(頻率未知)

通過自發(fā)性報告和文獻病例檢索，唑來膦酸上市后有以下不良反應(yīng)報告。由于這些反應(yīng)是自愿報告的，報告來自人數(shù)不確定的人群，且原因混雜，因此不能可靠地評價這些事件的發(fā)生率(因此歸類為“未知”)或者建立與藥物暴露量的因果關(guān)系。

免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)/休克

神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡

眼部：表層鞏膜炎、鞏膜炎和眼眶炎癥

心臟：心房顫動

血管：低血壓導(dǎo)致暈厥或循環(huán)衰竭，主要是在有潛在危險因素的患者中

呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈：支氣管痙攣

皮膚和皮下組織：蕁麻疹

肌肉骨骼和結(jié)締組織：嚴(yán)重和偶然失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛，頜骨骨壞死，非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折

腎臟及泌尿系統(tǒng)：急性腎損傷

特定的不良反應(yīng)

腎功能損傷

唑來膦酸與腎功能損傷的報道有關(guān)。在對晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者進行的預(yù)防骨相關(guān)事件的唑來膦酸注冊臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)的匯集分析中，懷疑與唑來膦酸(不良反應(yīng))有關(guān)的腎功能損傷不良事件的頻率如下：多發(fā)性骨髓瘤(3.2%)、前列腺癌(3.1%)、乳腺癌(4.3%)、肺癌和其他實體瘤(3.2%)?？赡軙黾幽I功能惡化可能性的因素包括脫水、已存在的腎損傷、唑來膦酸或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用、合并使用對腎臟有害的醫(yī)藥產(chǎn)品或使用比目前時間更短的輸注時間。在首劑或單劑量的唑來膦酸給藥的患者中，有腎功能惡化，進展至腎衰竭和需要透析的報道。

骨壞死

雙膦酸鹽類藥物(包括唑來膦酸)用藥患者中有骨壞死病例報告(主要是頜骨，但也有其他解剖部位包括髖部、股骨和外耳道的報告)，大多數(shù)此類患者伴有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨骨壞死的發(fā)生有多種危險因素存在，包括癌癥疾病本身、合并治療(如化療、抗血管生成藥物、放射治療和皮質(zhì)激素藥物)與并發(fā)癥(如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病)。治療過程中應(yīng)盡量避免口腔外科治療以免恢復(fù)期延長(見【注意事項】)。數(shù)據(jù)表明，某些腫瘤(晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤)的頜骨骨壞死發(fā)生率更高。

非典型股骨骨折

雙膦酸鹽類藥物用藥患者中有罕見的非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折報告。

急性期反應(yīng)

這一不良反應(yīng)由一系列癥狀組成，包括發(fā)熱、疲乏、骨痛、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀和關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。發(fā)生時間常在唑來膦酸輸注后3天內(nèi)，這些癥狀通常在幾天內(nèi)緩解。

安全性特征總結(jié)

在批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，接受唑來膦酸治療的患者所報告的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是：過敏性反應(yīng)、眼部不良事件、頜骨骨壞死、非典型股骨骨折、心房顫動、腎功能損傷、急性期反應(yīng)和低鈣血癥。

2.【注意事項】

(1)均應(yīng)包括以下內(nèi)容：

水化和電解質(zhì)監(jiān)測

本品給藥必須由有雙膦酸鹽給藥經(jīng)驗的專業(yè)醫(yī)護人員完成。

本品不得與含鈣或其他二價陽離子的注射液(如乳酸林格氏液)配伍使用或接觸，應(yīng)使用與其他藥品分開的輸液管進行單次靜脈輸注，輸注時間不得少于15分鐘。

給予本品前必須評價患者的情況，以確保他們處于正常水化狀態(tài)。

有發(fā)生心力衰竭危險的患者，應(yīng)避免過度水化。

在開始本品治療后，應(yīng)密切監(jiān)測血清肌酐、血清鈣、磷和鎂。

甲狀腺術(shù)后患者由于甲狀旁腺機能減退特別容易產(chǎn)生低血鈣。

如果出現(xiàn)低鈣血癥、低磷血癥或低鎂血癥，須進行短期的補充治療。未治療的高鈣血癥患者一般均會出現(xiàn)一定程度的腎功能受損，因此，應(yīng)當(dāng)對患者的腎功能進行嚴(yán)密的監(jiān)測。

使用本品進行治療的患者不得同時使用其他含唑來膦酸的藥物。唑來膦酸不應(yīng)與其他雙膦酸鹽類藥物合用，因為尚不知兩者之間的協(xié)同效應(yīng)。

曾有報道，對乙酰水楊酸過敏的哮喘患者使用雙膦酸鹽類藥物發(fā)生支氣管收縮，但在臨床試驗中沒有觀察到。

本品與其他可能有腎臟毒性的藥物(如非甾體抗炎藥、鉑類等)合用時，應(yīng)謹(jǐn)慎。

唑來膦酸與反應(yīng)停(沙利度胺)合用時，無需調(diào)整劑量，除非是基線腎功能輕度至中度受損的患者。在多發(fā)性骨髓瘤患者中，唑來膦酸(4mg，15分鐘輸注)與沙利度胺(100mg或200mg每天一次)合用對唑來膦酸的藥動學(xué)以及患者的肌酐清除率未見顯著影響。

決定采用本品治療骨轉(zhuǎn)移患者以預(yù)防骨相關(guān)事件時，考試慮到本品起效需2~3個月。

腎功能不全

已經(jīng)有報道雙膦酸鹽類藥物可能會導(dǎo)致腎功能不全癥狀，可能會增加腎功能惡化可能性的因素包括脫水、已存在的腎損傷、唑來膦酸或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用、合并使用對腎臟有害的醫(yī)藥產(chǎn)品或使用比目前時間更短的輸注時間。

如果本品的輸注時間少于15分鐘，肌酐升高的風(fēng)險會增加一倍。因此，輸注時間至少為15分鐘并仔細監(jiān)測。

雖然在不少于15分鐘的時間內(nèi)給予4mg唑來膦酸的用藥方法可以使危險性降低，但是患者的腎功能減退癥狀仍然會發(fā)生。已經(jīng)有報道在首次給予唑來膦酸后或單次給予唑來膦酸后，患者就出現(xiàn)了腎功能惡化的癥狀、進而發(fā)展成腎衰和需要透析。在長期使用介紹中劑量的唑來膦酸用于預(yù)防發(fā)生骨相關(guān)事件的一些患者中，也出現(xiàn)了血清肌酐增加的癥狀，但是這種現(xiàn)象非常罕見。

在每次給予唑來膦酸之前，均應(yīng)當(dāng)對患者的血清肌酐濃度進行檢測。對于伴有輕度至中度腎功能損害的骨轉(zhuǎn)移患者，在開始用藥的時候，建議使用低劑量的唑來膦酸。在治療期間若有證據(jù)證明患者出現(xiàn)了腎功能減退的癥狀，應(yīng)停止用藥。只有當(dāng)肌酐水平恢復(fù)到基線值的10%以內(nèi)的時候，才可以考慮重新用藥。

雙膦酸鹽類藥物與腎功能不全相關(guān)。應(yīng)定期監(jiān)測血清肌酐水平。在前列腺癌患者的臨床研究中，發(fā)生3級血清肌酐升高的患者在唑來膦酸治療組為5.4%，安慰劑組為1.3%。

由于缺乏嚴(yán)重腎功能不全患者的臨床安全性數(shù)據(jù)，因此，不建議這類患者使用唑來膦酸。在臨床研究中，重度腎功能不全的定義是：HCM患者的血清肌酐≥400μmol/L或≥4.5mg/dl，其他患者的血清肌酐≥265μmol/L或≥3.0mg/dl。缺乏肌酐清除率<30ml/min的患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。

骨壞死

頜骨骨壞死

頜骨骨壞死的報道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物(包括唑來膦酸)進行治療的成年癌癥患者中。大多數(shù)患者還同時接受了化療和皮質(zhì)激素的治療。在這些報告的病例中，多數(shù)患者均曾經(jīng)接受過牙科疾病的治療(如拔牙)，而且多數(shù)病例還有局部感染(包括骨髓炎)的體征。

對于同時伴有危險因素(如癌癥、化療、皮質(zhì)激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良)的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應(yīng)當(dāng)考慮對其進行預(yù)防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應(yīng)暫緩用藥或暫緩開始新療程。

用藥期間患者應(yīng)注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應(yīng)用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應(yīng)主動告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現(xiàn)頜骨骨壞死的患者，如果進行牙科手術(shù)可能會使患者的病情惡化。目前還沒有數(shù)據(jù)可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險性，但可考慮暫時停藥以待其他危險因素情況好轉(zhuǎn)。醫(yī)生需根據(jù)每個患者個體的獲益風(fēng)險評估情況制訂相應(yīng)的治療方案。

評估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風(fēng)險時考試慮如下危險因素：

雙膦酸鹽類藥物的藥效(藥效強者風(fēng)險高)、給藥方式(靜脈給藥方式風(fēng)險高)和累積暴露劑量;

癌癥患者，部分癌種(晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤)風(fēng)險更高;

伴隨感染、貧血、凝血障礙，以及吸煙者;

有牙科疾病史，口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，侵入性的牙科操作(如拔牙、種牙)，假牙安裝不當(dāng);

合并使用化療藥物、抗血管生成藥物、皮質(zhì)激素以及接受頭頸部放療。

使用唑來膦酸期間，患者如出現(xiàn)牙齒松動、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應(yīng)立即告知醫(yī)生。

唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，因為在合用這些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。

其他解剖部位骨壞死

其他解剖部位骨壞死，包括髖部、股骨和外耳道的病例報告主要來自于使用雙膦酸鹽類藥物(包括唑來膦酸)治療的成年患者。

肌肉骨骼疼痛

在藥品上市后的臨床使用中，報道了在雙膦酸鹽類藥物治療的患者中發(fā)生了嚴(yán)重和偶然失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛癥狀(見【不良反應(yīng)】)。當(dāng)然，這類藥物中也包括唑來膦酸。此不良反應(yīng)發(fā)生的時間從用藥后的第至數(shù)月不等，多數(shù)患者的癥狀會在停藥后得到緩解。部分患者在重新給予相同的藥物或其他雙膦酸鹽類藥物后復(fù)發(fā)該不良反應(yīng)癥狀。

非典型股骨骨折

在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報道了非典型的轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長期使用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉(zhuǎn)子下到髁上均有出現(xiàn)，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現(xiàn)大腿或腹股溝痛，常伴應(yīng)力性骨折的影像特征，可在出現(xiàn)完全股骨骨折前持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。由于骨折多為雙側(cè)，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對側(cè)股骨也應(yīng)接受檢查。另報道，此類骨折愈合情況不佳。有報道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者考試慮停用唑來膦酸治療，待得出個體的獲益風(fēng)險評估結(jié)果后決定是否恢復(fù)用藥。

唑來膦酸治療期間應(yīng)建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對于出現(xiàn)此類癥狀的患者應(yīng)評估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風(fēng)險。

低鈣血癥

接受唑來膦酸治療的患者曾報道過低鈣血癥。有報道過繼發(fā)于重度低鈣血癥的心律失常和神經(jīng)系統(tǒng)不良事件(癲癇發(fā)作、手足抽搐和麻木)。在某些情況下，低鈣血癥可能危及生命。建議注意唑來膦酸與其他可引起低鈣血癥的藥物一起使用可能導(dǎo)致嚴(yán)重低鈣血癥。開始唑來膦酸治療前應(yīng)測定血鈣濃度且必須糾正低鈣血癥。患者應(yīng)適當(dāng)補充鈣和維生素D。

哮喘

有報道，阿司匹林敏感患者接受雙膦酸鹽而發(fā)生支氣管收縮，但在唑來膦酸臨床試驗中尚未觀察到。

(2)適應(yīng)癥含“惡性腫瘤引起的高鈣血癥”的產(chǎn)品，“腎功能不全”下還應(yīng)包括以下內(nèi)容：

對有腎功能惡化跡象的惡性腫瘤引起的高鈣血癥(HCM)患者應(yīng)進行適當(dāng)?shù)脑u價，以判斷采用唑來膦酸繼續(xù)治療的潛在獲益是否超過可能的風(fēng)險。

3.【藥物相互作用】應(yīng)包括以下內(nèi)容：

本品與其他可能有腎臟毒性(如非甾體抗炎藥、鉑類等)的藥物合用時，應(yīng)謹(jǐn)慎。

本品與抗血管生成藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，因為在合用唑來膦酸和抗血管生成藥物的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。

二、唑來膦酸注射液(100ml:4mg)、注射用唑來膦酸濃溶液

1.【不良反應(yīng)】

(1)“來自自發(fā)性報告和文獻病例的不良反應(yīng)(頻率未知)”下應(yīng)包括：

肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。侯M骨骨壞死

腎臟和泌尿系統(tǒng)疾?。杭毙阅I損傷

(2)“特定的不良反應(yīng)”下應(yīng)包括：

非典型股骨骨折

雙膦酸鹽類藥物用藥患者中有罕見的非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折報告。

2.【注意事項】應(yīng)包括以下內(nèi)容：

頜骨骨壞死

頜骨骨壞死的報道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物(包括唑來膦酸)進行治療的成年癌癥患者中。大多數(shù)患者還同時接受了化療和皮質(zhì)激素的治療。在這些報告的病例中，多數(shù)患者均曾經(jīng)接受過牙科疾病的治療(如拔牙)，而且多數(shù)病例還有局部感染(包括骨髓炎)的體征。

對于同時伴有危險因素(如癌癥、化療、皮質(zhì)激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良)的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應(yīng)當(dāng)考慮對其進行預(yù)防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應(yīng)暫緩用藥或暫緩開始新療程。

用藥期間患者應(yīng)注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應(yīng)用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應(yīng)主動告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現(xiàn)頜骨骨壞死的患者，如果進行牙科手術(shù)可能會使患者的病情惡化。目前還沒有數(shù)據(jù)可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險性，但可考慮暫時停藥以待其他危險因素情況好轉(zhuǎn)。醫(yī)生需根據(jù)每個患者個體的獲益風(fēng)險評估情況制訂相應(yīng)的治療方案。

評估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風(fēng)險時考試慮如下危險因素：

?雙膦酸鹽類藥物的藥效(藥效強者風(fēng)險高)、給藥方式(靜脈給藥方式風(fēng)險高)和累積暴露劑量;

?癌癥患者，部分癌種(晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤)風(fēng)險更高;

?伴隨感染、貧血、凝血障礙，以及吸煙者;

?有牙科疾病史，口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，侵入性的牙科操作(如拔牙、種牙)，假牙安裝不當(dāng);

?合并使用化療藥物、抗血管生成藥物、皮質(zhì)激素以及接受頭頸部放療。

使用唑來膦酸期間，患者如出現(xiàn)牙齒松動、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應(yīng)立即告知醫(yī)生。

唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，因為在合用這些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。

非典型股骨骨折

在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報道了非典型的轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長期使用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉(zhuǎn)子下到髁上均有出現(xiàn)，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現(xiàn)大腿或腹股溝痛，常伴應(yīng)力性骨折的影像特征，可在出現(xiàn)完全股骨骨折前持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。由于骨折多為雙側(cè)，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對側(cè)股骨也應(yīng)接受檢查。另報道，此類骨折愈合情況不佳。有報道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者考試慮停用唑來膦酸治療，待得出個體的獲益風(fēng)險評估結(jié)果后決定是否恢復(fù)用藥。

唑來膦酸治療期間應(yīng)建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對于出現(xiàn)此類癥狀的患者應(yīng)評估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風(fēng)險。

3.【藥物相互作用】應(yīng)包括以下內(nèi)容：

本品與其他可能有腎臟毒性(如非甾體抗炎藥、鉑類等)的藥物合用時，應(yīng)謹(jǐn)慎。

本品與抗血管生成藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，因為在合用唑來膦酸和抗血管生成藥物的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。

三、唑來膦酸注射液(100ml:5mg)

1.【不良反應(yīng)】應(yīng)包括以下內(nèi)容：

上市后經(jīng)驗

肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。悍堑湫娃D(zhuǎn)子下和股骨干骨折

2.【注意事項】應(yīng)包括以下內(nèi)容：

頜骨骨壞死

頜骨骨壞死的報道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物(包括唑來膦酸)進行治療的成年癌癥患者中。大多數(shù)患者還同時接受了化療和皮質(zhì)激素的治療。在這些報告的病例中，多數(shù)患者均曾經(jīng)接受過牙科疾病的治療(如拔牙)，而且多數(shù)病例還有局部感染(包括骨髓炎)的體征。

對于同時伴有危險因素(如癌癥、化療、皮質(zhì)激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良)的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應(yīng)當(dāng)考慮對其進行預(yù)防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應(yīng)暫緩用藥或暫緩開始新療程。

用藥期間患者應(yīng)注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應(yīng)用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應(yīng)主動告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現(xiàn)頜骨骨壞死的患者，如果進行牙科手術(shù)可能會使患者的病情惡化。目前還沒有數(shù)據(jù)可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險性，但可考慮暫時停藥以待其他危險因素情況好轉(zhuǎn)。醫(yī)生需根據(jù)每個患者個體的獲益風(fēng)險評估情況制訂相應(yīng)的治療方案。

評估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風(fēng)險時考試慮如下危險因素：

?抑制骨吸收的藥物的藥效(藥效強者風(fēng)險高)、給藥方式(靜脈給藥方式風(fēng)險高)和累積暴露劑量;

?癌癥、并發(fā)癥(例如貧血、凝血障礙、感染)、吸煙;

?合并使用皮質(zhì)激素、化療藥物、抗血管生成藥物以及接受頭頸部放療;

?口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，假牙安裝不當(dāng)，有牙科疾病，侵入性的牙科操作(如拔牙、種牙)。

使用唑來膦酸期間，患者如出現(xiàn)牙齒松動、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應(yīng)立即告知醫(yī)生。

唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，因為在合用這些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。

非典型股骨骨折

在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報道了非典型的轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長期使用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉(zhuǎn)子下到髁上均有出現(xiàn)，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現(xiàn)大腿或腹股溝痛，常伴應(yīng)力性骨折的影像特征，可在出現(xiàn)完全股骨骨折前持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。由于骨折多為雙側(cè)，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對側(cè)股骨也應(yīng)接受檢查。另報道，此類骨折愈合情況不佳。有報道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者考試慮停用唑來膦酸治療，待得出個體的獲益風(fēng)險評估結(jié)果后決定是否恢復(fù)用藥。

唑來膦酸治療期間應(yīng)建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對于出現(xiàn)此類癥狀的患者應(yīng)評估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風(fēng)險。(注：說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進行修訂。)

以上就是關(guān)于“國家藥監(jiān)局!修訂唑來膦酸注射劑說明書依據(jù)《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規(guī)定”的相關(guān)內(nèi)容，更多關(guān)于執(zhí)業(yè)藥師相關(guān)規(guī)定的內(nèi)容可以隨時關(guān)注昭昭醫(yī)考官網(wǎng)。

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